根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，預計2019年將有11,000人死于急性髓性白血病(AML)。癌癥始于骨髓。在那里，突變的基因不能阻止血細胞一次又一次地復制，增加腫瘤。

化學療法幫助三分之二的患者達到緩解。最近，藥物開發(fā)人員設計了一種新的攻擊方法，旨在針對患者的故障基因，回收其被劫持的細胞，并停止生長。但是這種藥物開發(fā)會導致試驗中出現(xiàn)更多錯誤，并且可能需要數(shù)年時間才能從實驗室到患者。

現(xiàn)在，在哈佛大學化學與化學生物學助理教授的自然化學生物學論文發(fā)表的一篇論文中，Brian Liau揭示了為什么某些AML藥物只能在某些時候起作用。利用他的新技術，Liau和團隊揭示了關于藥物 – 身體關系的更多私密細節(jié)，并且在此過程中，反駁了先前關于AML藥物如何起作用的假設。

藥物 – 身體關系

為了測試一種新藥，開發(fā)人員操縱他們產品的小分子，轉移它們以了解這些變化如何影響藥物的功效。

為了研究AML藥物如何起作用，Liau小組遵循相同的過程。但是，就像一個好的調解人一樣，他們也在追逐故事的另一面：如果我們操縱蛋白質目標，他們想知道會發(fā)生什么?

“作為化學家，我們幾乎可以做任何事情，”Liau說。“現(xiàn)在，我們擁有了前所未有的能夠直接在細胞中系統(tǒng)地改變蛋白質結構的能力。”

對于他們的第一次調解，Liau小組專注于AML的特定亞型，其突變的基因導致血細胞的所謂的表觀遺傳狀態(tài)的轉變。表觀遺傳變化，其中化學標簽落在基因上并打開或關閉它們，是由環(huán)境觸發(fā)因素引起的 – 你吃什么，運動和睡眠多少，以及你住在哪里，都會影響你的表觀基因組。

在AML中，突變基因足以引發(fā)表觀遺傳變化并重新編程細胞以不受控制地生長。由于酶通常調節(jié)基因與其宿主細胞之間的對話，新藥靶向這些蛋白質，希望能夠逆轉它們的故障。對于AML，該酶靶標稱為LSD1(賴氨酸特異性組蛋白脫甲基酶1)。

到目前為止，LDS1靶向藥物有時只起作用。所以，Liau和他的團隊決定揭開是什么讓這種蛋白質變得如此滑溜。

開發(fā)弱點

像自行車一樣，蛋白質具有必需和非必需部分(或域)。沒有把手，機器一直在移動;沒有輪子，它停止。因此，Liau小組搜尋了LSD1的“輪子”，一旦拆除，它將停止蛋白質和疾病。

為此，該團隊使用了一項名為CRISPR掃描的技術。基因編輯工具CRISPR可以精確切割遺傳密碼(DNA)。因此，Liau小組使用該工具同時在許多AML相關基因中執(zhí)行系統(tǒng)但隨機的切片。

然后，當細胞進入修復切口時，基因組中就會形成微小的疤痕。這些疤痕產生各種突變基因，突變基因產生突變蛋白。一個突變體失去了把手，另一個踏板，最終，一個失去了它的輪子。即使前兩種蛋白質丟失了一些部分，它們的癌細胞依然存在。但是最后一個是固定的;增長關閉。

通過他們的系統(tǒng)方法，Liau小組可以分類藥物開發(fā)人員可以利用哪些LSD1弱點。精心設計的藥物可以像齒輪輻條中的鵝卵石一樣：阻礙機器的一種小而有效的方法。

BUMPS和HOLES

一些突變可以強化而不是減弱：蛋白質可能會獲得一組不受藥物影響的新輪子。

為了確定哪些突變可能會阻礙藥物療效，Liau小組研究了藥物如何與每種突變體相互作用(一種叫做CRISPR抑制掃描的技術)。一些突變體再次死亡，而其他突變體繼續(xù)惡性生長。開發(fā)人員可以利用這些信息調整他們的藥物并破壞蛋白質的新防御。

“也許我在藥物上添加一些東西，比如讓它更大或增加一個凹凸，”Liau說。“或許我可以在蛋白質上添加一些東西，比如一個洞。如果凹凸孔相互補充，我們可以用這種方法來區(qū)分這些信息。”

使用CRISPR抑制掃描，他的研究小組探討了顛簸和空洞如何影響AML突變體LSD1與目前正在開發(fā)的治療癌癥的藥物之間的關系。他們發(fā)現(xiàn)了他的驚訝。

靶向LSD1的藥物會關閉蛋白質的酶功能。但是，這種功能并不像以前假設的那樣對癌癥的發(fā)展至關重要。Liau小組發(fā)現(xiàn)這些藥物最終會切斷LSD1與轉錄因子(GFI1B)之間的通訊。

盡管藥物起作用是因為它們(有時)破壞了兩種作用，但Liau組的新技術表明LSD1-GFI1B關系對于AML存活是最關鍵的。他們的發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么某些AML亞型嚴重依賴LSD1。有了這些新信息，藥物開發(fā)人員可以集中精力開展工作，加快藥物開發(fā)，提供更有針對性的治療。

接下來，Liau和他的團隊計劃研究LSD1上更多的腫塊和漏洞，這是蛋白質最黑暗的角落，以及其他與癌癥相關的蛋白質。根據(jù)Liau的說法，之前“沒有理解或理解為什么某些癌癥對LSD1抑制劑敏感。”現(xiàn)在，他的技術可以揭示新的和更有效的敏感性，從而導致更有效和更有效的癌癥治療方法。