正常細胞具有復雜的檢查和平衡系統(tǒng)，可調節(jié)細胞分裂。在癌癥中，平衡傾向于有利于細胞增殖。這種不平衡是由于癌蛋白(促進細胞生長的蛋白質)水平或活性增加或腫瘤抑制因子(限制細胞生長的蛋白質)水平或活性降低所致。例如，在正常細胞中，腫瘤抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)控制細胞生長，遷移和永生化以控制細胞。一些癌癥，例如肺癌，具有較高水平的癌蛋白，具有笨重的名字su(var)3-9，zeste，trithorax(SET)的增強子。SET結合PP2A并抑制PP2A的正常功能，導致癌癥生長檢查點的喪失。

南卡羅來納醫(yī)科大學(MUSC)研究癌癥生物學背景下的脂質信號傳導的研究人員已經研究了SET和PP2A之間關系的分子細節(jié)以及鞘脂神經酰胺(一種普遍存在的細胞膜成分和重要的信號脂質)，與SET交互以調節(jié)其功能。他們的結果于2019年3月27日由FASEB期刊在線發(fā)表，確定了SET蛋白形態(tài)的特定角落，為神經酰胺提供了緊密貼合，從而導致從PP2A釋放SET并恢復PP2A的生長抑制功能。

“這是我們第一次使用結構生物學技術來了解脂質如何結合蛋白質，”本研究的高級作者，Hollings癌癥中心(HCC)研究員，HCC發(fā)育癌癥治療研究項目負責人Besim Ogretmen博士說。該計劃，以及MUSC的生物化學和分子生物學教授。

使用X射線晶體學難以確定神經酰胺-SET界面的形狀，因此Ogretmen和他的團隊與MUSC的核磁共振(NMR)核心設施合作克服了這一障礙。這項工作確定了SET蛋白中與神經酰胺接觸的關鍵氨基酸，從而鑒定了脂質結合口袋。進一步的研究表明，FDA批準的免疫抑制藥物芬戈莫德(一種鞘脂類似物，稱為FTY720)也可以結合這種脂質結合口袋。

這種結構分析代表了精確癌癥治療道路上的關鍵一步。

“使用NMR引導的研究，你可以了解如何實際靶向癌蛋白，”O(jiān)gretmen說。“繼續(xù)這些研究后，您還可以了解靶向癌蛋白如何導致細胞死亡。”

這導致Ogretmen看到SET與PP2A的互動。PP2A是一種復合酶，由三種成分組成，每種成分都含有多種同種型。這意味著PP2A的數百種不同組合可以存在于同一細胞內。通常，假設所有PP2A同種型以相同的方式起作用或者它們是多余的。

有趣的是，這項研究表明PP2A比以前認為的更復雜。

“我們了解到有一種特異性的PP2A亞型，它是由SET癌蛋白靶向的，”O(jiān)gretmen說。“當我們通過神經酰胺或芬戈莫德從PP2A中緩解這種癌蛋白時，我們發(fā)現有一種特定的PP2A同種型被激活。”

在癌細胞中，SET結合特定的PP2A同種型并抑制PP2A的腫瘤抑制功能。芬戈莫德與SET的結合阻止了SET結合PP2A，使PP2A具有活性并殺死癌細胞。雖然存在許多PP2A同種型，但Ogretmen認為他的組所鑒定的同種型可能被SET選擇性調節(jié)，然后可調節(jié)其他PP2A同種型。

總之，本研究提供了對分子如何看待和與其靶標相關聯的詳細理解，這些結構細節(jié)為未來的藥物開發(fā)提供了平臺。為此，Ogretmen和他的團隊正在使用基于結構的建模和合理的藥物設計來開發(fā)模仿芬戈莫德的抑制劑，并且可以結合SET上的脂質結合口袋。此外，他們已經開始篩選經FDA批準的已經存在的藥物庫，這些藥物的作用機制與芬戈莫德類似，沒有免疫抑制作用。這種方法的優(yōu)點是藥物已被證明對人類使用是安全的，這將縮短臨床使用的時間。